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Gli inibitori della chinasi ciclina-dipendenti ( CDKI ) 4/6 sono indicati con la terapia endocrina come trattamento di prima linea o di seconda linea per il tumore mammario positivo al recettore ormonale ( HR+ ), HER2-, avanzato o metastatico.

È stato studiato il vantaggio dell'aggiunta di inibitori CDK alla terapia endocrina nei pazienti i cui tumori potrebbero avere diversi gradi di sensibilità endocrina.

Sono stati raccolti i dati dei singoli pazienti da tutti gli studi randomizzati sul tumore mammario di fase 3 in cura con inibitori CDK più terapia endocrina presentati alla FDA ( Food and Drug Administration ) degli Stati Uniti prima del 2019.

L’analisi aggregata ha incluso tutti i pazienti assegnati in modo casuale in questi studi che hanno ricevuto almeno una dose di inibitori CDK oppure placebo con terapia endocrina ( un inibitore dell'aromatasi, come Letrozolo o Anastrazolo, o Fulvestrant ).
Sono state effettuate analisi di sottogruppi prespecificate in pazienti con malattia negativa al recettore del progesterone; pazienti con un intervallo libero da malattia di 12 mesi o meno; pazienti con metastasi de-novo, istologia lobulare e malattia solo ossea; pazienti con metastasi viscerali; e pazienti di età fino a 40 anni.

Pazienti che non sono stati trattati, che hanno ricevuto Tamoxifene come terapia endocrina o che sono stati trattati con un inibitore dell'aromatasi ma che avevano ricevuto una precedente chemioterapia in ambito metastatico, non di prima linea, sono stati esclusi dalle analisi aggregate.

Tutti gli studi avevano un endpoint primario di sopravvivenza libera da progressione definita come tempo dalla data della randomizzazione alla data iniziale di progressione documentata del tumore o morte, a seconda di quale fosse avvenuta per prima.

I 7 studi che soddisfacevano i criteri di inclusione sono stati condotti tra il 2013 e il 2017, con una durata mediana di follow-up di 19.7 mesi.
Nell'analisi aggregata sono stati inclusi 4.200 pazienti, di cui 1.320 hanno ricevuto un inibitore dell'aromatasi più un inibitore CDK, 932 hanno ricevuto placebo più un inibitore dell'aromatasi, 1.296 hanno ricevuto Fulvestrant più un inibitore CDK e 652 hanno ricevuto Fulvestrant più placebo.

In tutti e 7 gli studi aggregati, la differenza nella sopravvivenza libera da progressione mediana stimata è stata di 8.8 mesi a favore degli inibitori CDK più terapia endocrina rispetto al placebo più terapia endocrina ( hazard ratio, HR=0.59 ).

I risultati di sopravvivenza libera da progressione hanno favorito il gruppo inibitore di CDK in tutti i sottogruppi clinicopatologici prespecificati analizzati, con hazard ratio simili a quelli per la più ampia popolazione di destinazione d'uso.

Nei pazienti trattati con inibitori dell'aromatasi di prima linea ( n=2.252 ), la sopravvivenza mediana libera da progressione nel gruppo inibitori di CDK più inibitore dell'aromatasi è stata di 28.0 mesi rispetto a 14.9 mesi nel gruppo placebo più inibitore dell'aromatasi ( differenza 13.1 mesi; HR=0.55 ).

Nei pazienti trattati con Fulvestrant in prima linea ( n=396 ), la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 18.6 mesi nel gruppo placebo più Fulvestrant e non-stimabile ( da 22.4 a non-stimabile ) nel gruppo inibitore CDK più Fulvestrant ( differenza non-stimabile; HR=0.58 ).

Nei pazienti trattati con Fulvestrant in seconda linea e oltre ( n=1.552 ), la differenza nella sopravvivenza libera da progressione mediana stimata tra il gruppo inibitore di CDK più Fulvestrant e il gruppo placebo più Fulvestrant è stata di 6.9 mesi a favore del gruppo inibitore CDK ( HR=0.56 ).

Poiché l'aggiunta di inibitore di CDK alla terapia endocrina sembra aver dato un beneficio a tutti i sottogruppi clinicopatologici di interesse in questa analisi aggregata, sono necessarie ulteriori ricerche per identificare i sottogruppi di pazienti per i quali la sola terapia endocrina potrebbe essere appropriata per il trattamento di prima linea o di seconda linea del tumore mammario positivo al recettore ormonale, HER2-negativo, metastatico. ( Xagena2020 )

Gao JJ et al, Lancet Oncology 2020; 21: 250-260

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